تأسست كلية الطب بجامعة الملك خالد بأبها بموجب المرسوم الملكي رقم 3/م/3806 وتاريخ 19/2/1400ه، لتكون رابع كلية طب في المملكة العربية السعودية. وأعقب ذلك المرسوم الملكي رقم 1528 وتاريخ 29/6/1401ه بضم الكلية إلى جامعة الملك سعود بالرياض. ومع ذلك، عندما تم إنشاء جامعة الملك خالد في عام 1419 ه، أصبحت كلية الطب منفصلة عنها. وفي عام 1420ه، وافق مجلس جامعة الملك خالد على البدء في تدريس برامج العلوم الطبية التطبيقية، وأصبحت الكلية تعرف باسم "كلية الطب والعلوم الطبية التطبيقية". ومع ذلك، بعد التوسع في أنشطة جامعة الملك خالد، شكلت العلوم الطبية التطبيقية كلية منفصلة في عام 1424 ه واستعادت كلية الطب اسمها الأصلي.
ومواكبة للتطور في التعليم الطبي، أنشأت الكلية مركز تطوير التعليم الطبي ليتولى مهمة تطوير المناهج التعليمية الطبية، حيث من المخطط أن يتجه نحو النظام الفصلي بدلا من النظام السنوي. هذا إلى جانب إضافة دورات حديثة، مثل الطب الجزيئي، والطب القائم على الأدلة، واستخدام جهاز المحاكاة في التدريس السريري الجامعي.
للمساهمة في رفاهية المجتمع المحلي، يقدم الأعضاء الاستشاريون من موظفي الكلية خدماتهم للمؤسسات والمرافق الطبية المحلية. وتشمل هذه المستشفيات مستشفى عسير المركزي، ومستشفى أبها العام، ومستشفيات القوات المسلحة بالمنطقة الجنوبية في خميس مشيط، ومستشفى خميس مشيط (وزارة الصحة)، ومراكز الرعاية الأولية في منطقة عسير. كما يشرفون على المراكز الهامة مثل عيادات مكافحة السل وعيادة الأمراض المعدية. يشارك موظفو الكلية المدربون في إجراء جولات التوعية الصحية في المناطق النائية في منطقة عسير.
توسع الكلية أنشطتها خارج أراضي المنطقة إلى بقية المملكة وفي المشاركة الفعلية في تطوير التعليم الطبي والخدمات الصحية. يضم الجمعية السعودية للتعليم الطبي. تتمتع الكلية بسجل متميز من البحوث الطبية النوعية والكمية مما أدى إلى تأثير إيجابي ملموس على مجمل البحوث الطبية في المملكة.
كما يوجد بالكلية مركز للدراسات العليا والتعليم الطبي المستمر، والذي يشرف على برامج الزمالة الثمانية للهيئة السعودية للتخصصات الصحية، بالإضافة إلى مقررات في التعليم الطبي المستمر.